钇89是钇唯一稳定的自然核素。钇90是由钇89经过中子冲击而获得，也可以由它的母元素锶90经化学分离获得。钇90发射纯β射线，平均能量为0.9367兆电子伏特（MeV），最高能量达2.27MeV；辐射范围小，在组织中的平均穿透距离为2.5mm，最大为11mm；半衰期短，为2.67天（64.2小时），8天释放87%，2周释放96%，衰变成稳定无毒的锆90。此外，一小部分衰变是通过电子对产生，近年发现可利用该原理，通过PET成像评估SIRT术后钇90微球的分布。在原子电场中，高能电子的减速可产生连续的X射线或韧致辐射，这种韧致辐射的成像是确定SIRT术后微球分布最常用的方式。
SIRT的早期经验和开发
1950s到1960s
1951年，Bierman等人通过血管造影证明了肝脏肿瘤接受肝动脉的血供而非门静脉。1954年，Breedis和Young证实了这一结论。进一步发现，肝脏恶性肿瘤超过80%的血供来自肝动脉，而正常肝组织仅有20-25%来自肝动脉，75-80%来自门静脉。基于这些早期研究，研究者推测肝动脉导向疗法可能是治疗肝脏恶性肿瘤的有效方法。
在60年代，数篇肝脏钇90放射栓塞的报道同时发表。Grady等人的早期动物研究证明了钇90治疗肿瘤的可行性，并推动了该疗法在人体的应用。Simon等人报道了5例肝脏神经内分泌肿瘤患者接受肝动脉放射栓塞治疗，使用的是载有钇90的15微米碳化微球。作者讨论了该疗法技术方面的关键问题，包括肺分流、选择性置管、剂量测定法、微球在肿瘤的优先沉积、韧致辐射扫描评估放射分布，以及最重要的——非靶器官的输送。不幸的是，其中2例患者因胃受到放射而出现明显的胃部症状，这并不让人惊讶，因为当时的导管和造影技术都还不完善。其它研究报道了钇90用于肺癌、骨肉瘤及其它肿瘤的治疗，使用的是塑料微球和陶瓷微球，但结果都不理想。
1970s到1980s
接下来的十年，肝脏和肿瘤血管形成的研究有了进一步成果，为开发更有效的肝脏肿瘤介入治疗技术奠定了基础。Ackerman研究大鼠肿瘤发现，在肿瘤直径达到3mm时就出现了动脉供血。Taylor等人发现，结直肠癌肝转移灶的大多数血供来自肝动脉，但当肝动脉被结扎时，门静脉对肿瘤的供血显著增加，说明肝动脉和门静脉的供血是交替出现的。在同事们尝试通过门静脉放射栓塞而屡遭失败后，Grady使用一种15微米的树脂钇90微球，通过动脉注射治疗25例转移性结直肠癌患者，17例患者肿瘤达到客观缓解。他提出，那些造影显示具有更多血管形成的肿瘤对治疗应答更好。
1983年，Stribley等人将15微米的钴57微球注射入唾液腺癌大鼠的肝动脉后，肿瘤边缘持续显示血流量为正常肝实质的3.9倍，一旦肿瘤直径超过6mm，血流量向肿瘤中心递减。这说明，在进行放射栓塞时，微球的分布集中在肿瘤的边缘。1987年，Meade等人评估了不同大小的微球在实验性大鼠肝脏肿瘤和正常肝实质中的分布，表明直径为15和32.5微米的粒子优先停留在肿瘤，分布在肿瘤和正常肝组织的比率为3：1；而直径为50微米的微球分布没有偏向性，在正常肝组织和肿瘤的分布均等。这影响到后来的微球设计。
后来，Mantracadi等人注意到，血管生成增加、无肝外病灶、体力状况良好是SIRT术后预后好的决定因素，这也在很多研究中得到证实，如今已被广泛接受。早期研究还报道了放射栓塞相关毒性，包括肝酶升高、放射性肺炎、放射性肝炎和胃肠溃疡。还有一些患者出现了骨髓抑制，因微球中的钇滤出而沉积在骨髓中，导致死亡。这一现象使人们对SIRT的兴趣减少，并导致当时的微球停产。在80年代末至90年代初，先进的玻璃和树脂微球技术平台将首要关注点放在开发可消除或减少钇滤出的钇结合技术。
1980s至1990s后期
在80至90年代后期，西澳大学的Burton和Gray分析了钇90树脂微球治疗后的组织样本，发现肿瘤与肝脏的平均吸收剂量之比为6：1（范围：0.4-45：1），此外还发现，经动脉注射血管紧张素II会增加对肿瘤的供血，因其对正常肝脏微血管有选择性缩血管作用。香港中文大学的Leung、Lau和Ho等人开展了数项临床前和早期临床研究，评估了钇90树脂微球在肝细胞癌患者中的有效性和安全性，并开发了分区模型，用于计算钇90树脂微球的剂量。
Anderson通过大鼠模型研究了不同大小的微球（12.5，25和40微米）在肝脏肿瘤和正常肝组织的相对分布情况，与前面所述的Meade的研究相似。他得出的结论是，相比于12.5和25微米的小粒子，40微米的粒子分布比率更优，三种大小的微球在肿瘤和在正常肝组织的分布之比分别为0.5、1.4和1.8，为进一步优化微球设计提供了重要信息。
（结语）
以上早期研究为后续SIRT疗法的开发提供了依据。下期我们将介绍钇90树脂微球的上市前研究和获批，敬请期待。返回搜狐，查看更多